Robert Lefkowitz: Dalla ricerca sui recettori alla farmacologia di precisione

Fino a 50 anni fa la loro esistenza era controversa. Poi il cardiologo Robert Lefkowitz, della Duke University a Durham nella Carolina del Nord, insieme al suo allievo il fisiologo Brian Kobilka della Scuola di medicina dell’Università di Standford in California, sono riusciti a svelarne le funzioni dopo un lungo lavoro di ricerca, grazie al quale nel 2012 l’Accademia svedese delle Scienze ha conferito loro il premio Nobel per la Chimica.

Recettori a 7 domini transmembrana

Stiamo parlando dei recettori a 7 domini transmembrana (7TMRs), noti anche come recettori accoppiati alle proteine G, così chiamati perché attraversano più volte internamente ed esternamente la membrana cellulare, costituita da un doppio strato lipidico, fino a legarsi ad un complesso ternario di proteine (proteine G), che ha il compito di trasmettere il segnale ricevuto esternamente dal recettore alla cellula. Una vastissima famiglia di proteine, presenti sia nella specie umana sia negli animali, costituita da un migliaio di unità differenti distribuite sulla superficie di tutte le cellule del corpo, che vengono da loro tenute costantemente informate sull’ambiente che li circonda.

Un recettore “social” per adattarsi alla vita

Ma in pratica che missione ha questa pletora di recettori, prodotti da altrettanti geni e sparsi in tutto il corpo, nella “real life” in tutte le sue più variegate dimensioni?

«Un compito cruciale in verità – spiega Lefkowitz, intervenuto nel 2018 alla 4^a edizione del Festival della Scienza Medica di Bologna – che sta alla base dei nostri sensi». Grazie a loro possiamo percepire odori e sapori, stimoli luminosi e “sentire” il pericolo, al quale reagiamo subito con un’azione molto dinamica: scappare a gambe levate.

Le funzioni fisiologiche essenziali che svolgono

Più nel dettaglio, i recettori accoppiati alle proteine G esercitano un’ampia gamma di funzioni fisiologiche essenziali nella vita di tutti i giorni: per esempio mediano la trasmissione nervosa, la risposta ormonale e i meccanismi dell’infiammazione; regolano la frequenza cardiaca e i livelli di pressione sanguigna; modulano la pigmentazione cutanea; dirigono la “movimentazione” dei globuli bianchi; controllano l’attività neuronale in specifiche aree del cervello; contribuiscono al decorso delle malattie infettive; aiutano a riconoscere attraverso gli occhi molecole sensibili alla luce come la rodopsina, a distinguere centinaia di odori attraverso il sistema olfattivo e un gran numero di molecole gustative attraverso le papille distribuite sulla lingua. Insomma, diciamocelo: senza di loro la vita sarebbe impossibile.

Le ripercussioni sulla cura delle malattie

Le ricerche dei due scienziati ha avuto una ricaduta enorme in campo farmacologico. Di fatto, i recettori accoppiati alle proteine G rappresentano il bersaglio di più della metà dei farmaci in commercio. Farmaci che mimano, potenziano o bloccano l’azione di molecole prodotte dal nostro corpo (ligandi endogeni) come l’adrenalina, per curare l’asma favorendo la dilatazione dei bronchi. O farmaci come i beta-bloccanti contro l’ipertensione, gli antistaminici nei disturbi allergici, gli antidepressivi e antipsicotici usati in psichiatria.

La scoperta della proteina β-arrestina

La successiva identificazione, da parte di Lefkowitz, di un’altra proteina – la β-arrestina – che media il segnale trasmesso dai recettori 7MTRS ha addirittura permesso di isolare molecole esogene che utilizzano specifiche vie preferenziali, aprendo la strada a una nuova classe di farmaci più selettivi e meno gravati da effetti collaterali per il paziente.

Giorgio Cavazzini

L’immagine che illustra la mappa delle funzioni della beta-arrestina è tratta dallo studio Cell, 182 (2020) 1362-1362.e1. doi:10.1016/j.cell.2020.07.034