La risposta immunitaria contro gli insulti e i potenziali pericoli provenienti dall’esterno è il risultato di un incommensurabile stato di equilibrio: una reazione troppo potente può amplificare un processo infiammatorio, determinare reazioni di ipersensibilità o addirittura provocare l’insorgenza di malattie autoimmuni il cui bersaglio è rappresentato dai tessuti del nostro stesso organismo. Viceversa, una risposta troppo debole potrebbe aprire la strada a gravi infezioni da parte degli innumerevoli microrganismi patogeni che pullulano ovunque, aria-terra-acqua, quali virus e batteri. 

Regolare un meccanismo biologico

Ora, come sia possibile regolare un meccanismo biologico di importanza cruciale per la sopravvivenza di uomini e animali non è semplice spiegarlo, ma è anche dannatamente “complicato”, come declamano spesso le star di Hollywood negli action polizieschi dove a districare la matassa della storia è il solito detective fuori norma.

I complicati meccanismi biologici dell’immunità

A svelare l’arcano partendo dalle fondamenta è un team di ricercatori internazionali, di cui fanno parte anche 6 italiani dell’Università Federico II e CNR di Napoli, che hanno portato a termine uno studio multicentrico molto sofisticato, pubblicato lo scorso ottobre sul Journal of Clinical Investigation. 

Le cellule T helper CD4+ effettrici |cellule Th17)

A svolgere un ruolo fondamentale nelle difese dell’ospite mediate dai granulociti neutrofili a livello di barriera della mucosa sono le cellule T helper CD4+ effettrici |cellule Th17) che producono una citochina proinfiammatoria come l’interleuchina 17 |IL-17|. Tuttavia, le risposte Th17 devono essere attentamente sorvegliate se si vuole evitare che l’infiammazione della mucosa e/o di altri tessuti si trasformi in un processo patologico totalmente fuori controllo. A “frenare” la risposta immunitaria sarebbero i linfociti T regolatori, definiti dagli scienziati Treg, con l’importante compito di mantenere costantemente il nostro organismo in buona salute.

La ricercatrice Veronica De Rosa, dell’Istituto per l’Endocrinologia e l’oncologia sperimentale

Per addentrarci nei meandri di questo delicato, ma fondamentale meccanismo di difesa biologico abbiamo interpellato la ricercatrice Veronica De Rosa, dell’Istituto per l’Endocrinologia e l’oncologia sperimentale |IEOS| e CNR di Napoli e della Fondazione Santa Lucia di Roma, coautrice dello studio condotto in collaborazione con i gruppi di ricerca di George Hajishengallis dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia e di Triantafyllos Chavakis, della Technische Universität Dresden di Dresda, e dell’Università tedesca di Heidelberg.

Dottoressa De Rosa, che cosa sono e che ruolo hanno i Treg nella regolazione della risposta immunitaria?

Le cellule T regolatorie |Treg| sono una sottopopolazione di linfociti T che ha un ruolo chiave nel controllo della tolleranza periferica agli antigeni self, i costituenti del nostro organismo, e nel controllo delle risposte immunitarie in genere. Per questo motivo tali cellule impediscono l’attacco dei linfociti ai nostri organi e controllano la “grandezza” della risposta immunitaria verso agenti patogeni, quali virus e batteri. In pratica, sono le “sentinelle” che tengono a bada il nostro sistema immunitario, sopprimendone l’attivazione quando necessario.

A entrare in gioco c’è anche la molecola DEL-1. C’entra nella modulazione dell’infiammazione e dell’azione immunosoppressiva dei linfociti T?

DEL-1 è una molecola endogena coinvolta nella risoluzione dei processi infiammatori. Il suo ruolo era stato precedentemente caratterizzato nell’ambito dell’inibizione dell’attivazione dei neutrofili e dell’inibizione dell’adesione dei globuli bianchi |leucociti| all’endotelio, cioè lo strato epiteliale delle pareti interne dei vasi, il primo step che controlla la migrazione dei leucociti nel sito infiammatorio. Per questo motivo DEL-1 ha un ruolo protettivo nelle patologie infiammatorie e in quelle autoimmunitarie. 

Che relazione c’è tra Treg, FOXP3 E RUNX1?

Le cellule T regolatorie esprimono una proteina intracellulare, chiamata FOXP3, necessaria ad espletare la loro funzione soppressoria. Più in dettaglio, FOXP3 è capace di inibire in maniera diretta l’attivazione di geni proinfiammatori e di stimolare l’attivazione di geni antinfiammatori, riducendo in questo modo i fenomeni infiammatori e autoimmunitari. RUNX1 è, invece, uno dei fattori nucleari che favorisce l’espressione di FOXP3, cioè regola la sua trascrizione. 

La carenza di FOXP3 a che cosa si può ricondurre? Esistono patologie presumibilmente causate da una mutazione di FOXP3?

L’assenza di FOXP3 determina la totale assenza di cellule T regolatorie con il risultato di causare una patologia molto grave chiamata IPEX, un acronimo che descrive una serie di disturbi caratterizzati da proliferazione incontrollata dei linfociti e processi autoimmunitari a carico di vari organi. Recentemente è stato dimostrato che soggetti con patologie autoimmunitarie come la tiroidite, il Lupus erimatoso sistemico |LES| e il diabete di tipo 1, presentano mutazioni del FOXP3 che determinano la produzione di una proteina alterata e malfunzionante. Inoltre, noi abbiamo dimostrato che la trascrizione di FOXP3 è compromessa nei soggetti con sclerosi multipla, con il risultato di determinare l‘espressione di forme alterate della proteina, cioè malfunzionanti. Quindi, alterazioni di FOXP3 sono molto diffuse nelle malattie infiammatorie e in quelle autoimmunitarie.

Potrebbe la molecola DEL-1 avere un ruolo cruciale nello sviluppo di una malattia autoimmune?

I professori George Hajishengallis e Triantafyllos Chavakis avevano già dimostrato in studi precedenti che DEL-1 svolge un ruolo chiave nella soppressione dei processi infiammatori osservati in diversi modelli di patologie umane, anche autoimmunitarie. 

Nel trial si fa riferimento all’asse DEL-1/RUNX1/FOXP3. 

Lo studio in oggetto è innovativo perché identifica un altro meccanismo d’azione della proteina DEL-1. In particolare, dimostra che DEL-1 funziona come molecola “risolvi-infiammazione” endogena anche supportando il differenziamento delle cellule T regolatorie, attraverso l’asse DEL-1/RUNX1/FOXP3. Più in dettaglio, DEL-1 che viene prodotta nel corso dell’infiammazione lega il suo recettore presente sulle cellule T e questo determina un aumento del fattore trascrizionale RUNX1 che stimola la produzione di FOXP3. In questo modo i linfociti non diventano cellule T proinfiammatorie, ma cellule T regolatorie, e la risposta immunitaria viene in questo modo soppressa. 

Che ruolo ha la ß3 integrina e quale ricaduta terapeutica potrebbe avere tale scoperta in futuro?

Questo risultato identifica DEL-1 come nuovo target terapeutico per il trattamento di patologie infiammatorie croniche e autoimmuni. Inoltre, poiché DEL-1 promuove la produzione di Treg, capaci di inibire le risposte immunitarie in grado di bloccare la crescita tumorale, inibire questa molecola potrebbe essere utile per ridurre l’immunosoppressione e “risvegliare” per così dire il sistema immunitario contro le cellule tumorali, bloccandone la proliferazione. 

Giorgio Cavazzini

ACCREDITO IMMAGINI DI LABORATORIO: J Clin Invest. 2020. https://doi.org/10.1172/JCI137530

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