Sono in crescita i tumori del pancreas nel nostro Paese, dove si registrano oltre 14 mila nuove diagnosi nel 2020: un incremento superiore al 3% dal 2016. Una neoplasia fra le più difficili da trattare, a causa del quadro sintomatologico inizialmente silenzioso con conseguente rallentamento del percorso diagnostico e ricadute importanti sulla cura. Tanto che solo 1 paziente su 5 può sottoporsi a trattamento chirurgico, che peraltro quasi mai è del tutto risolutivo. Per prevenirne l’insorgenza occorre conoscerne i punti deboli: stili di vita scorretti, fumo, dieta ipercalorica, alcol, sedentarietà e obesità. Ma nel 5-6% dei casi conta anche la componente genetica: le mutazioni dei geni Brca1 o 2, già noti per i tumori del seno e dell’ovaio, possono infatti stimolarne l’insorgenza.

Cambiare la C di Cancro in C di Cura

A discutere i progressi e gli avanzamenti nel trattamento dei tumori solidi come quello del pancreas e del cervello sono stati scienziati, clinici, ricercatori e rappresentanti di aziende biotech che si sono alternati virtualmente nel corso del summit 2021 dell’Alliance for Cancer Gene Therapy, che ha appena chiuso i battenti. Sull’onda delle terapie cellulari geniche CAR-T per i tumori del sangue, l’organizzazione americana è ora concentrata sull’urgente necessità di tradurre questo successo in cure innovative per combattere altri tipi di cancro, come appunto i tumori solidi. Non per nulla il suo slogan è «cambiare la C di Cancro in C di Cura». 

Le priorità immediate della ricerca sul pancreas

«Tre sono le priorità della ricerca per affrontare un tumore cruciale come quello del pancreas», sottolinea Andrew Rakeman, vicepresidente della ricerca alla Fondazione Lustgarteen e professore di Biologia cellulare e Genetica alla Cornell University di Ithaca nello stato di New York. «Fare il possibile per rilevare la neoplasia nelle fasi più precoci così che possa essere disponibile un numero maggiore di opzioni terapeutiche, cercare di comprendere meglio ogni singola malattia in modo da offrire al paziente un approccio personalizzato e introdurre nuovi farmaci e nuovi approcci diagnostici e terapeutici per cancro del pancreas».

Un’onda epidemica in attesa di cure efficaci

Secondo le stime più conservative degli esperti Usa, quest’anno il numero atteso di casi di tumore pancreatico è intorno a 60.000, che rappresentano circa il 3% di tutte le diagnosi per tumore negli Stati Uniti. Ma nello stesso tempo si prevedono anche 50.000 decessi per lo stesso motivo, rendendo questo tumore la terza causa principale di morte per cancro nella popolazione americana, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni limitato a quasi il 10%. Uno scenario sconfortante che inevitabilmente spinge la ricerca di tutto il mondo a sviluppare ancora di più le terapie cellulari geniche che non hanno ancora avuto l’impatto clinico sperato sul cancro del pancreas.

Alla ricerca del sacro Graal in campo oncologico

«Per il carcinoma pancreatico siamo alla ricerca del sacro Graal in campo oncologico», ammette Sidi Chen, ricercatore di genetica e biologia dei sistemi alla Yale University di New Haven nel Connecticut ed esperto in immunoterapie oncologiche innovative. «Quando lo scopriamo è già troppo tardi, in una fase avanzata per la maggior parte dei pazienti, diffuso in un microambiente dove sono presenti anche cellule stromali ormai “inquinate” e con una massa metastatica ormai significativa. Tanto che l’inibizione dei checkpoint immunitari con anticorpi monoclonali, che serve ad attivare i linfociti T e a tenere sotto controllo la risposta immunitaria, in questi casi non sembra condurre ai risultati sperati.

Non c’è bisogno solo di nuove modalità terapeutiche come la terapia cellulare, che penso rappresenti uno degli approcci più potenti in molti casi, ma anche di rendere le cellule tumorali o il tumore stesso più visibili al sistema immunitario nelle fasi più precoci di malattia. Non possiamo più combattere il cancro con armi letali sì per le cellule tumorali, ma capaci di uccidere anche le cellule sane. Più riusciamo a distinguere ciò che sembra “normale” da ciò che invece è “sano”, meglio le cellule immunitarie del nostro corpo potranno attaccare le cellule cancerose. Ed è quello che stiamo cercando di sviluppare». 

Cruciale il microambiente cellulare del tumore

«In questo momento vorrei passare subito dalla panchina al letto del malato», rivela Joseph Fraietta, direttore del Laboratorio di immunoterapia dei tumori solidi al Centro per le terapie cellulari avanzate dell’Università della Pennsylvania. «Il punto di partenza, lo sappiamo tutti, è la biologia e il microambiente cellulare che contraddistinguono questo tipo di tumore, com’è sempre stato evidenziato dagli studi preclinici traslazionali. Ma è anche vero che, nonostante l’impatto positivo evidenziato dalle strategie di immunoterapia cellulare coinvolgenti i linfociti T, questo tumore ha comunque una profonda capacità di sopprimere la risposta immunitaria». 

«Infatti, i linfociti T da soli non sono sufficienti a contrastare il tumore», aggiunge Michael Lotze, professore di Chirurgia e Bioingegneria all’Università di Pittsburgh, nonché esperto di terapia genica e immunoterapia oncologica. «Abbiamo bisogno di individuare nuove modalità per facilitare l’ingresso dei linfociti T nel microambiente del tumore pancreatico, dove peraltro si osserva un’autentica scarsità di cellule dendritiche nota da almeno una ventina di anni. E le cellule T senza cellule dendritiche non hanno un impatto efficace. La grande sfida per noi, tenendo presente che nel 2030 il tumore del pancreas rappresenterà la seconda causa di morte per tutti i tumori, è quella sia far coincidere la biologia del cancro con l’immunologia del tumore».

Ruolo del microbioma intestinale in terapia oncologica

«Per questo stiamo progettando terapie chimeriche CAR-T specifiche per il singolo paziente – sottolinea Fraietta – che tuttavia spesso è un paziente pesantemente pretrattato con la chemioterapia per il quale il tempo di raccolta dei linfociti T per mettere a punto la terapia genica è molto lungo. 

«Probabilmente la risposta migliore a diversi dilemmi che stanno affiorando in termini terapeutici – aggiunge Lotze – è quella di combinare l’immunoterapia con la chemioterapia, nonostante il sospetto che quest’ultima possa diminuire l’efficacia della prima. In realtà, quello che stiamo iniziando a vedere sono studi che prevedono un trattamento chemioterapico di induzione per 4-6 mesi, in modo da tenere sotto controllo la proliferazione neoplastica fino a quando il paziente sarà pronto per ricevere nuovi farmaci efficaci e verificare in questo modo se l’immunoterapia potrà avere un ruolo importante nelle fasi iniziali di malattia. Andare avanti nella ricerca su questo tumore significa anche cambiare modo di pensare e obiettivi da colpire. Prendiamo per esempio il microbioma intestinale che viene in contatto con le cellule neoplastiche attraverso la diffusione tissutale o per esposizione diretta del pancreas nel tubo intestinale: dipendentemente dal tipo di microbioma presente si possono osservare risultati migliori o peggiori in risposta all’immunoterapia. A questo punto la domanda sorge spontanea: è possibile effettuare trapianti fecali, come è stato recentemente riportato dall’Università di Pittsburgh, rifornire il paziente oncologico di batteri “buoni” che consentirebbero di rispondere di nuovo agli inibitori dei checkpoint immunitari con anticorpi monoclonali, indipendentemente dal fatto che abbiamo un’efficace terapia del punto di controllo per i pazienti con pancreas cancro, o in alternativa utilizzare farmaci antibiotici per limitare o evitare che i batteri “cattivi” possano metabolizzare effettivamente alcuni dei chemioterapici usati come la gemcitabina? Si tratta insomma di indirizzare, per così dire, il microbioma migliorando ulteriormente la capacità di alcuni dei nostri chemioterapici più efficaci, posto che ancora oggi l’unica opzione curativa per i pazienti con carcinoma del pancreas è l’escissione chirurgica nelle fasi più precoci del tumore. Nel 20% dei pazienti tale strategia è efficace, ma il problema è che la maggior parte di questi pazienti presentano un’ostruzione biliare che richiede il posizionamento di uno stent, cioè un fattore di rischio di colonizzazione microbica. E qui ritorniamo al punto precedente».

L’implicazione inquietante delle comorbilità

Un’altra questione sul tappeto è l’identificazione precoce di pazienti portatori di tumore attraverso le comorbilità, ovvero eventuali disturbi o patologie concomitanti in grado di far sospettare la presenza di una neoplasia del pancreas. «Nei pazienti con diabete, dove i livelli di glicemia non sono più per qualche ragione sotto controllo, si osserva talvolta un’alterazione del metabolismo lipidico per insufficiente o mancata secrezione di enzimi pancreatici. Un deficit causato dalla presenza di un tumore, che a sua volta induce la produzione di ormoni capaci di influenzare negativamente l’immunoterapia», spiega Mark O’Hara, ricercatore di Medicina interna all’Università della Pennsylvania. «È un sospetto molto forte, sul quale sono in corso ulteriori approfondimenti». 

Insomma, la strada da percorrere nella cura di questo tumore aggressivo è ancora lunga. Molti scienziati sostengono che l’approccio terapeutico migliore sia quello combinato, perché sono troppi in fattori in gioco per poterli tenere a bada con una semplice farmaco come in passato. Basti pensare alle migliaia di mutazioni geniche in gioco. Non si potrà fare a meno delle cellule T e tanti ricercatori credono che la messa a punto di una terapia cellulare efficace sarà quella che ripagherà tutti gli sforzi fatti fino a questo momento.

Giorgio Cavazzini

Alliance for Cancer Gene Therapy
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